理查德博士(尤安•格瑞福德 Ioan Gruffudd 饰)的科学梦想即将实现!他将飞往宇宙风暴的中心,揭开人类基因的密码。同行的还有,项目赞助人冯•杜姆(朱利安•麦克马洪 Julian McMahon 饰)、宇航员本•格林姆(麦克•切克里斯 Michael Chiklis 饰)、博士的前女友苏•斯通(杰西卡•阿尔芭 Jessica Alba 饰)以及她弟弟约翰尼•斯通(克里斯•埃文斯 Chris Evans 饰)。
不料,飞船接近风暴中心时,由于计算错误,导致飞船被宇宙射线所吞没!大难逃生返回地球后,组员们的基因因宇宙射线的影响,发生了变异,他们具有了各个不同的超能力。
理查德、苏、约翰尼和本组成了“神奇四侠”,利用宇宙射线所赋予的超能力去打击黑暗势力、帮助世界。杜姆获得超能力后变身成为了“毁灭钢眼博士”,正在实施他的邪恶计划。神奇四侠出击了!
自父亲葬礼后,三兄弟已有一年互不往来。老大弗朗西斯(欧文·威尔逊 Owen Wilson 饰)计划了一次周密的印度旅行,并告诉弟弟们这是为了找回自我和彼此间的亲情。虽然不热衷这次旅行,试图摆脱各自糟糕生活的老二彼得(艾德里安·布洛迪 Adrien Brody 饰)和老三杰克(詹森·舒瓦兹曼 Jason Schwartzman 饰)还是同意了弗朗西斯的计划。兄弟三人搭乘豪华列车展开了笑料百出的穿越印度之旅,并从沿途各地收集奇怪的纪念品。终于在勾搭完女列车员、放跑作为纪念品买回的眼镜蛇和在列车上大打出手后,他们被忍无可忍的列车长连同所有行李一起扔下了车。虽然一切脱离了弗朗西斯的控制,但这计划外的变故却令兄弟三人更为接近这次旅行的真正目的……